JACS | 环越大催化效率越高？计算加实验研究Cope重排反应机制

背景

1,5-二烯加热会发生重排，这个[3,3]-σ迁移的重排被称为Cope重排。当这个二烯关于3，4键几何对称时，通常这个反应得到的产物和初始化合物是一样的。因此，Cope重排只有在这个二烯不是关于3，4-键对称时，才能检测到反应的发生。在大多数情况下，虽然Cope重排实际采用的是一个协同环化反应，但仍然可以假设该反应经过了一个和双自由基能量和结构相同的过渡态。这就解释了为什么Cope重排需要很高的能量，通常超过30 kcal/mol，因此要求反应温度接近甚至超过200°C。但是，底物的修饰和变化可以大大减少重排的能垒。苯基和吸电子基团的加速作用，特别是在2，5-位的作用已经被实验证明。 另外，二乙烯基环丙烷重排中的应变释放大大加速了Cope过程，反应通常在环境温度下发生。

方案1. Cope重排过渡态的表示和Cope重排的例子

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Cope重排反应中过渡状态的性质一直是人们所关注的。潜在的TS状态位于缔合的过渡态（其中1,6-键形成先于3,4-键断裂）和解离的过渡态（其中3,4-键断裂占主导）中（方案1 a）。 过渡态的性质受取代基的位置影响，其中2,5-取代通常有利于缔合过渡态，而3,4-取代则有利于解离态。在大多数情况下，会将缔合和解离的过渡态描述为具有双自由基特征，在某些情况下，甚至可以逐步地通过双自由基中间体进行。以前曾在Diels-Alder反应中将酰肼作为催化剂，并且先前已观察到五元和六元环催化剂之间的差异。 研究人员发现七元环酰肼在许多α-取代-α，β-不饱和醛的反应，包括迈克尔加成反应，Diels-Alder环加成，甚至多烯环化等反应中特别有效。

方案2.通过密度泛函理论研究有机催化应对重排机理

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实验观察发现随着催化剂环（Ring）尺寸的增加，反应速率会增加，猜测可能是由于亚胺离子形成过程中羰基质子化作用的增加所导致。 在本文中，研究人员结合DFT计算，反应动力学和动力学同位 素研究方法研究催化Cope重排的机理，并研究不同大小的酰肼催化剂之间速率差异的来源。

研究结果

为了探究催化剂环大小在有机催化Cope重排中的作用，加州大学洛杉矶分校K. N. Houk和加拿大麦吉尔大学James L. Gleason结合计算和实验，首先使用DFT对五环，六环和七环酰肼催化剂以及模型无环酰肼催化剂的Cope重排进行建模（方案2）。使用M06-2X泛函在6-31 + G（d）基组水平下进行几何优化，同时使用SMD隐式溶剂模型。4-苯基-1,5-己二烯-2-羧醛6a的Cope重排具有27.0 kcal/mol的能垒，并且由于产物中额外的共轭作用而以2.1 kcal / mol的能量被限制。对于催化反应，研究人员假设酰肼催化剂在反应条件下被强酸化学计量质子化，并分三个阶段对后续反应进行建模：（1）醛底物6与质子化的酰肼催化剂7反应形成亚胺离子9和水，（2）亚胺离子9发生Cope重排形成11，并且（3）重排亚胺离子11与水反应以释放最终的醛产物8和原始醛产物8质子化的酰肼催化剂。原则上，Cope重排可发生在单个一致的过渡态10和具有成熟中间体13的路径之间的连续结构的任何位置。

图1. 基于无环酰基酰肼催化剂的Cope重排机理

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上图概述了最小限度的无环酰肼催化剂（7f）的催化反应，突出了关键的键长和部分电荷。Cope重排的自由能垒为16.6 kcal / mol，并显示出一致的过渡态。该过渡态是早期的且缔合的，断裂键长为1.63Å，形成键长为1.97Å。酰肼催化剂的关键作用是使底物更具亲电性，将在β-碳处带有+0.08 e部分电荷的α，β-不饱和醛转变为具有更大部分电荷的α，β-不饱和亚胺的+0.17 e，使得α，β-不饱和醛β-碳原子上的LUMO能（-0.70 eV）降低至α，β-不饱和亚胺的LUMO能（-1.86 eV）。 这种底物亲电子性质增加使得具有共轭加成特征的缔合Cope重排转变成为可能。酰基酰肼催化剂通过稳定过渡态而降低了Cope重排的自由能垒，暗示存在一个收苯基影响的逐步反应的机理。从模型无环催化剂转向实验性使用的环状酰基酰肼，图2揭示了催化剂环尺寸与反应活化能垒之间的关系。随着催化剂环尺寸的增加，Cope重排的自由能势垒减小：五环7b的计算势垒为19.8 kcal/mol，六元环7c的势垒为18.8 kcal / mol，而七元环7d具有16.6 kcal/mol的势垒。七元环催化剂的势垒几乎等于无环催化剂的势垒，无环催化剂的势垒旨在在没有环施加的几何约束的情况下对最佳几何形状进行建模。所有四个过渡态具有几乎相同的键长：断裂键为1.63Å，而形成键的范围为1.95至1.99Å 。

图2.五环（绿色），六环（蓝色），七环（紫色）和无环（黑色）酰肼催化剂催化的有机催化Cope重排的自由能图

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接下来，研究人员通过计算和实验研究了13 C同位素效应。图3左侧是在室温下10 mol % HCl， 10 mol％催化剂7d在MeCN中的实验结果。实验上，Cope重排中形成键的两个碳原子的最大动力学同位素效应（KIEs）为1.033和1.030，而断裂键的两个碳原子的KIEs为1.021和1.016。计算与实验发现：最大的KIE（1.037和1.032）位于形成键的两个碳原子上，而较大的KIE(1.011和1.013) 位于断裂键的两个碳原子上。这些KIE与速率限制的Cope重排一致，更具体地说，具有早期缔合过渡态。此外，它们与限速步骤中亚胺离子的形成不一致，因为在这种情况下，研究人员希望看到亚胺基碳上的KIE大，而在Cope重排中碳键断裂和键形成的碳只有小KIE值。

图3：七环酰肼催化剂的实验（左）和计算出的（右）碳13动力学同位素效应

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结论

结合计算和实验，第一次阐明了有机催化Cope重排的机理。量子力学计算和动力学同位素实验证实，Cope重排是速率限制的，而不是亚铵的形成。该计算进一步解释了酰肼催化剂如何通过由联肼特性稳定的早期缔合过渡态降低Cope重排的自由能势垒。另外，计算表明，较大的酰肼环导致较低的自由能势垒，因为较大的环能够适应较小环无法容纳的最佳过渡态几何结构。特别地，反应的过渡态优选杂环的CN键近似垂直。实验动力学研究支持计算结果，表明七元酰肼催化反应的速度是六元酰肼的十倍。理解该反应的机理是理解酰基酰肼催化的其他反应的重要步骤。