抗体药物设计中除了要考虑药物分子跟靶标的结合能力之外,还需要考虑可开发性问题如表达量、稳定性、溶解度和聚集水平等等。任意一个性质的缺陷最终都会影响抗体药物的成药性,这对大、小分子药物都是一样的。与小分子药物发现不同,目前没有针对抗体设计的类似Lipinski的五原则的计算模型,而单纯通过传统的实验方法较难一次性筛选到多参数均优的分子,也难以在早期进行评估。

TAP介绍
1.CDR区总长度:Total CDR Length
2.CDR区域及其周围的表面疏水性程度:Patches of Surface Hydrophobicity (PSH) metric across the CDR Vicinity
3.CDR区域及其周围的表面正电荷程度:Patches of Positive Charge (PPC) metric across the CDR Vicinity
4.CDR区域及其周围的表面负电荷程度:Patches of Negative Charge (PNC) metric across the CDR Vicinity
5.Fv区的重、轻链之间的净电荷失衡程度:Structural Fv Charge Symmetry Parameter (SFvCSP)
●疏水性(PSH): CDR区域的疏水性与抗体的聚集倾向有关。研究者通过同源模型,考虑残基的疏水性和是否暴露于溶剂中,估算了每个残基的有效疏水性,引入了PSH指标。当指定区域存在较多相邻的疏水残基时,PSH值偏高。相对于天然抗体,临床上使用的治疗性抗体PSH相对较低,这意味着在高浓度环境中,治疗性抗体比天然抗体具有更容易避免聚集的优势。所以CDR 的PSH分数也被用于作为一个TAP的指标。
●CDR电荷:表面正负电荷斑块通常影响抗体的生物物理性质。通过计算正电荷斑块(PPC)和负电荷斑块(PNC)两个度量标准,可以显示电荷密集区域。对137个抗体药物研究发现,临床上的抗体不倾向在CDR附近出现电荷斑块,其中PPC和PNC值分别在88.32%和80.30%的模型中都低于1。人类常规天然抗体也具有类似的PPC和PNC分布。所以PPC和PNC分析都被引入TAP的指标。
●表面电荷不对称性:当抗体具有相反电荷的VH和VL链时,它们通常具有较高的体外黏度值。研究中采用了Fv电荷对称参数(FvCSP)来衡量这种聚集诱导的静电吸引。当VH和VL的净电荷为负值,抗体往往更黏稠。研究者引入了新的参数-调整的结构Fv电荷对称参数(SFvCSP),去掉了没有暴露的,锁定在盐桥中的残基来计算电荷。计算结果和治疗性抗体以及常规的天然抗体模型近似,所以采用sFVCSP作为TAP的指标。
研究者对137个CST的可变区进行结构建模和性质计算,统计各指标的数值分布范围作为抗体可开发性的参考标准,2023年1月又基于644个分子的统计数据对结果进行了更新,如下表所示。


TAP案例研究


WeMol实践


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