历史背景
DNA编码文库（DEL）的概念最早出现在1990年代初期，当时斯克里普斯研究所（Scripps Research Institute）的科学家发表了一篇题为“编码组合化学”的论文。DEL技术的主要原理是使用唯一的DNA条码对文库中的每种化合物进行编码。从而可以在数十亿个化合物的混合物库中筛选出所需化合物，并通过DNA条码的扩增和测序来鉴定活性化合物。最初，在DEL开发领域中处于领先地位的公司面临着缺乏相关的DNA测序方法的困难。后来，来自Praecis Pharmaceuticals的科学家成立了一家设法对DEL库进行测序的公司。在2005年及随后的几年中，第二代测序技术出现了，这使DEL在药物开发中成为了一种更具吸引力且在经济上更可行的方法。
DEL技术概述
DEL技术来自DNA编码和组合化学的融合。DEL的最流行方法是“拆分和合并”方法。第一步，用DNA条码标记化学构件（BB）。在第二步中，将它们混合在一起，然后分成不同的部分。接下来，将一组新的化合物片段添加到化学反应中，然后，将相应的DNA条码连接起来并与以前的DNA分子连接。
图1.DNA编码步骤
DEL的大小和成本
“拆分和合并”方法可以构建包含多达10 ^ 10个化合物分子的库。例如，HitGen（先导）的库包含4000亿个分子，X-chem提供了2亿种化合物用于筛选，而Nuevolution建立了包含40万亿种化合物的库。由于合成和管理更大的化合物库成本高昂，普通HTS库的大小限制为百万种化合物的级别。总体而言，创建和筛选100万种化合物的HTS库将花费数百万美元（每种化合物约1100美元），而筛选80万种化合物的DEL库则将花费150万美元。
使用DEL进行筛选
DEL的筛选在单个试管中进行，将目标蛋白与化合物库一起培养。靶蛋白可以锚定在固体支持物上，通常是磁珠。彻底清洗后，只有高亲和力的配体仍与靶蛋白结合。在对活性化合物的结构进行DNA测序和解码后，应重新合成一个，以重复进行亲和力结合测定作为检验。DEL方法适用于小分子，大环化合物和肽的合成和筛选。科学家正在利用DNA的化学特性，尤其是互补配对原理，来开发新策略对化合物库进行设计。
DNA模板化策略
建立化合物库的一种更复杂的方法是使用DNA代码确定化学反应的顺序。模板是在合成前制备的，包含与BB条码互补的区域。当条码耦合到模板时，构件的相对空间排列有助于它们之间的化学反应的发生。当组装大环和肽的化合物库时，该方法特别有用。
图2.DNA模板化策略
双药效团库
双药效团库的优点是两个化学部分具有到达靶标的相邻非重叠结合位点的灵活性。双药效团库由两个子库组成，当混合在一起时，它们会形成代表两种化合物的异源双链体。ESAC（编码自组装化学品）是目前最流行的方法。
图3.双药效团库
DEL与化学反应的兼容
适用于DEL技术的化学反应仅限于与DNA相容的反应。DNA是水溶性分子，因此传统的有机反应应转化为相应的条件。刚开始时，化学家的工具箱中只有少数反应，但利用各种合成方法，它们的数量得以增多。最新的创意之一是将光氧化还原催化用于DNA化学编码。
DNA编码库技术的优缺点
DEL市场与发展趋势
HitGen和X-Chem是DEL的两个主要供应商。两家公司都利用“拆分和合并”方法来构建化合物库。他们宣布了与制药公司进行更大规模的DEL合作。两家公司为其合作伙伴提供了筛选现成的DEL或为其按需求建立化合物库。HitGens库包含大约4,000亿新型药物样分子。葛兰素史克（GlaxoSmithKnile,GSK），诺华（Novartis）和最近的安进（Amgen）等几家制药巨头都在为自己感兴趣的企业开发DEL库。GSK是第一家技术供应公司。在2006年成功合作后，又于2007年收购了Praecis Pharmaceuticals，最终成功的使2种化合物进入临床试验。与Amgen和Nuevolution相似的故事发生在2016年，三年的合作大大提高了两个癌症计划的进展。今年，2019年，Amgen公司以1.67亿美元的价格收购了Nuevolution，以推进其新药物发现工作。 现在，DEL技术合作伙伴数量在不断增长。由于Vipergen，X-chem和Nuevolution的活跃，2014年对于DEL市场取得了显著的成果。HitGet成立于2012年，自2017年开始疯狂收购，并与各种合作伙伴进行了十几笔交易。并在过去几年中成立了许多创业公司，包括Haystack Sciences（在2019年10月获得420万美元的A轮融资），DyNAbind GmbH（在2019年进行了首轮融资），Plexium（2019年10月获得A轮融资2800万美元）等。该技术的开发水平似乎已经达到了DEL试剂盒的水平。2019年9月，药明康德宣布推出DELlight平台，该平台将为客户提供包含84亿种化合物以及执行该程序的操作的DEL试剂盒。DyNAbind的套件在Sigma-Aldrich的售价约为9千欧元 。药明康德还建立了开源库DELopen，以向学术用户免费提供超过28亿种DEL化合物。通过使用区块链技术，DELopen为使用在线平台的用户提供了最大的IP保护。
图4.DEL合作数量
较小的公司和创业公司
利用DEL的小型公司和初创公司值得更详细地考虑。他们在许多案例中采用了DEL方法，包括泛素-蛋白酶体系统（UPS），变构调控位点PPI和耐多药细菌感染。以下是对DEL与其他几种技术的高级组合的简要介绍。
1. 表型筛选中的DEL-蛋白降解：Plexium的DELPhe平台可以对基于DNA的化合物库进行基于细胞的表型筛选。他们的技术可将筛选过程最小化到皮升的规模。Plexium专注于开发E3连接酶的调节剂。
2. 用于研究变构位点的DEL：HotSpot专注于开发与变构位点相互作用的药物-“调节性热点”。2014年，他们收购了DEL筛选技术提供商Macroceutics,Inc，以提升其HotSpot的平台价值，该平台对于预测和评估不同的变构调控位点非常有价值。
3. 应用机器学习（ML）优化DEL：Haystack利用机器学习来估计化合物的构效关系并提供快速完善的化合物库。
DEL平台的分类
大多数DEL平台可以大致分为四类：商业DEL平台 、用于自己程序的内部DEL平台、开放式DEL平台、标准化DEL套件平台
图5.DEL平台分类
著名的DEL成功典例
1. Nuevolution的BET-BD1程序。BD1是BET家族的第一个溴结构域，负责免疫系统的表观遗传调控。候选分子NUE20798今年已开始针对特应性皮炎的临床试验。以前，此类抑制剂从未获得批准。
2. 2016年与Almiral的合作：RORγt反向激动剂于2019年进入治疗牛皮癣（PsO）和牛皮癣关节炎的诊所。
3. X-165已被FDA接受用于1期临床试验。这是X-Rx拥有的高效自身毒素抑制剂。该公司从X-chem分立出来，并使用其DEXtm（基于DEL技术）平台进行药物筛选。自2012年以来，X-chem 已被批准了50个药物发现计划。HitGen已获得FDA批准用于治疗多发性骨髓瘤的候选药物的临床试验。该公司还开发了针对不同目标的其他分子库。
4. RIP1激酶GSK2982772的GSK特异性抑制剂完成了银屑病的II期临床试验。可溶性环氧化物水解酶（sEH）GSK2256294的另一种抑制剂目前正在进行II期测试。