前言
基于结构的药物设计，通过分析有利和不利的蛋白-配体相互作用，构建结构活性之间的构效关系来指导药物的发现。过去十年来，一些对活性有利的作用类型被发现和应用，包括氢键的受体不是O/N原子而是极化的CH基团，碳卤键或者富电子的π体系的弱氢键作用。并且，卤素原子与Lewis碱的σ-空穴键（σ-hole）的有利贡献是得到大量实验和理论模型的证实的。一些多极相互作用方式的重要性也被强调，除了阳离子-π外，阴离子-π也得到了一些认可。这些有利的潜在相互作用类型，在本文中统称为非常规的相互作用（unusual interactions）。
作者将Taylor的概念应用于蛋白质-配体结合位点，探究了蛋白质数据库（RCSB）中不同类型的作用模式，洞察分子间的相互作用偏好，并对其与分子识别的相关性进行统计评估。本文的目的是为了更清楚地了解一些不寻常的分子间相互作用的重要性，如σ-空穴键、弱氢键和偶极相互作用。表1列出了作者分析蛋白质环境的配体官能团。
本文的统计分析用Rf值，表示配体原子与给定类型的蛋白质原子形成接触的概率，具体就是该类型原子的暴露表面积与蛋白质-配体结合位点中的总暴露表面积之比。Rf＞1的作用特征表示被偶然发现的次数比预期的多，便可认为是这些相互作用在蛋白质结合位点的环境中是有利的。
图1. 配体官能团的SMARTS模式
图片来源JMC
结果
如图2所示，芳香环上的配位氯原子与蛋白的相互作用特征的Rf分布图。Rf值大于1表明对应的作用特征在PDB中比偶然发现的更常见。作用特征包括与极化CH基团(C_ali_don, Rf= 1.23 ± 0.07)，π体系(C_pi, Rf= 1.21 ± 0.05), 非极性原子的超集(apolar, Rf= 1.02 ± 0.02)。从图2中，氯原子与羰基氧原子（O_pi_acc）相互作用没有高Rf值，但是当涉及相互作用角度的统计分析时，便会得到不一样的结果。如图3中的蓝点表示氯原子与羰基氧（O_pi_acc）的相互作用Rf与C-Cl键延伸的角度偏差α的分布函数，在角度范围0-40°内，Rf数值都明显高于1。如果满足特定的距离和角度，氯原子与极性蛋白残基的相互作用也被认为是有利的（如与电子对供体有良好的σ-hole键合作用）。作者取了α=0-40°的相同角度范围，探究其他卤素与羰基氧（O_pi_acc）的相互作用Rf，统计结果与前人的一致，除了氟之外的卤素，都可形成稳定的σ-空穴相互作用，并且随着原子尺寸的增加而增加。
氟取代基在药物设计中也有着广泛的应用，因为它对药物的效价、代谢、膜透性或P-gp转运有调节作用。作者进一步分析了取代F与蛋白受体的四种相互作用特征的Rf。氟原子的负电荷可指向极化的H-C键的部分正电荷，从而有利于偶极排列；另外，氟原子通过堆积作用与强的氢键供体N也形成有利的相互作用。
图2. 配体氯原子相互作用的Rf统计图
图片来源JMC
图3. 氯原子与蛋白相互作用的Rf值与角度之间分布图
图片来源JMC
作者进一步对其他相互作用类型，比如涉及到腈基、磺酰基、芳香硫原子的Rf分布情况做了相关统计。不同的相互作用都有一定的倾向性，可应用于基于结构的药物设计。结果还表明，在所确定的几何范围内，这些相互作用不仅具有吸引力，而且与其他有利相互作用相比，具有高度的竞争性。图4列出了本文中所研究的所有高Rf数值相互作用类型的代表性示例。
图4. 氯原子、氟原子、腈氮原子、磺酰氧原子和芳香环中硫原子中具有高Rf值相互作用的代表性示例
图片来源JMC
总结
本文总结的非经典并且被认为是有利的相互作用及相关角度范围，对于结构导向的亲和性优化很有吸引力。值得注意的是，作者还发现了其他具有很高Rf值的相互作用，例如腈基与精氨酸侧链的胍基，或磺胺类药物的氧原子与赖氨酸残基的氨基之间的相互作用，据我们所知，这些相互作用在药物设计还没有得到广泛的探索。显然，用这种方法可以研究其他一些有趣的相互作用特征，这将是未来工作的重心。此外，有必要对较低的Rf值相互作用类型进行深入研究。找出蛋白-配体中不利的作用力，在药物研发的早期，识别共晶结构或理论模型结合模式中的不利相互作用，可以显著减少优化周期，实现与靶蛋白的理想结合力。
参考文献：
Kuhn, Bernd, et al. “How Significant Are Unusual Protein–Ligand Interactions? Insights from Database Mining.” J. Med. Chem. 2019, 62, 22, 10441-10455