背景介绍
冠状病毒是RNA病毒，可感染人类和动物并引起呼吸道疾病，包括严重急性呼吸系统综合症(SARS)和中东呼吸综合症(MERS)。这些病毒严重依赖功能性多肽从病毒RNA翻译过来的多聚蛋白，负责这种多肽形成的冠状病毒蛋白酶主要是蛋白酶和木瓜蛋白酶。由于 COVID-19 大流行的爆发，冠状病毒SARS-CoV-2主要蛋白酶Mpro在过去的一年中作为酶药物靶点引起了广泛关注，这种蛋白酶的特殊结构也使Mpro成为一个有吸引力的基准测试系统，用于测试对接程序正确识别和排列结合位姿的能力。鉴于COVID-19大流行的严重性以及大量突变形式的病毒迅速出现很可能使当前和未来的疫苗无效，对Mpro的研究变得尤为重要。迄今为止，已使用配体对接和筛选工具以及计算酶学工具对Mpro进行了广泛研究。且自从开发了第一个自动对接程序DOCK以来，已经开发了许多对接软件包，均具有不同的物理化学近似和算法细节。然而目前尚未有一个标准来对这些对接方法的能力进行综合的评估。因此本文对几个领先的对接程序基于Mpro进行了位姿预测能力的测试。
主要内容
Mpro作为COVID-19的药物靶点引起了广泛的关注，目前基于Mpro进行虚拟筛选的研究迅速增长，分子对接方法可以重现正确的配体结合模式对于药物靶点的预测具有重要意义。该文章对一些领先的对接程序进行了测试，包括Glide、DOCK、AutoDock、AutoDock Vina、FRED和EnzyDock，并基于193种晶体结构中Mpro的配体的结合模式对这些方法进行了准确性评价。通过MD模拟等研究结果表明，没有一个对接方法能够正确识别晶体结构结合模式。这意味着目前对于冠状病毒靶点并没有一个有效的预测方法，为此未来我们可能需要更全面的策略，将配体自由能微扰与虚拟筛选和分子对接结合，或者开发新的方法，从而准确的对药物靶点进行预测。研究成果以题为“Benchmarking the Ability of Common Docking Programs to Correctly Reproduce and Score Binding Modes in SARS-CoV‑2 Protease Mpro”发布在著名计算信息学期刊J. Chem. Inf. Model.上。
图表汇总
图1. SARS-CoV-2MPro结构
图片来源于JCIM
图2. SARS-CoV-2-Mpro配体的特征图
图片来源于JCIM
图3. 193种SARS-CoV-2Mpro晶体结构的对接位姿预测成功率
图片来源于JCIM
图4. SARS-CoV-2 Mpro中不同位置的最低得分姿态的RMSD值
图片来源于JCIM
推荐理由
该文章针对目前的COVID-19大流行中的重要蛋白酶Mpro，采用多种方法对其配体结合位姿进行了预测，结果表明基于并不理想的结果我们应该谨慎地对Mpro进行对接研究和虚拟筛选，并且有必要采取更全面的策略来对其进行准确预测、然后是更严格的配体自由能结合计算、以及深入的QM/MM研究，包括在本研究中确定的保守的水分子，也可能有助于指导对接过程。此外MD模拟已经指出，蛋白周围的几个水分子对Mpro也很重要。因此本文的研究成果可以对更准确的对靶点预测提供思路。
参考文献
Shani Zev, Keren Raz, Renana Schwartz, Reem Tarabeh, Prashant Kumar Gupta, and Dan T. Major, Benchmarking the Ability of Common Docking Programs to Correctly Reproduce and Score Binding Modes in SARS-CoV‑2 Protease Mpro, J. Chem. Inf. Model., 2021, ASAP. DOI: 10.1021/acs.jcim.1c00263.