Angew. Chem | 量子化学计算解析不对称1,3-环加成反应机理

手性多取代四氢吡咯骨架广泛存在于有机催化分子,生物和药物活性分子中。目前,构建多取代四氢吡咯骨架最直接简便的方法是,甲亚胺叶立德与烯烃的1,3-偶极环加成反应。近二十年来,发展这类骨架的构建方法引起广泛的关注,通过对催化剂和底物的结构-活性关系进行了深入的研究,最大限度地丰富了多取代四氢吡咯骨架数量。尽管有了这些巨大的进展,已知的合成方法仍然存在一些局限:催化剂负载量较大(至少5 mol%);较少采用廉价且稳定性好的金属催化剂;exo’ 型选择性产物较少等。

近年来,发现CF3取代吡咯烷类化合物由于其独特的立体电子性质可显著提高药物分子的代谢稳定性、亲脂性和生物利用度,因而受到了广泛的关注。事实上,已经报道了一些具有生物活性的CF3取代吡咯烷类化合物(图1)。

 

图1. 含有三氟甲基吡咯烷的生物活性分子

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武汉理工大学黄毅勇教授课题组设计合成了一类新型含三氟甲基不饱和砜类化合物,并将其应用于甲亚胺叶立德的1,3-偶极环加成反应中。反应中采用的是商业易得的催化剂Cu(OAc)2·H2O/(S)-tol-BINAP,并且最低负载量可以达到0.5 mol%。通过优化反应条件,可以达到97%产率,取得> 99:1(dr)的非对映选择性比例和97:3(er)的对映选择性比例的含氟烷基手性四氢吡咯化合物(图2)。

图2.本文中手性四氢吡咯化合物合成线路

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在所提出的以头-头和/或尾-尾方式逐步亲核加成的机制过程中(图3),2b和(S)-托尔联二萘酚铜配合物的初始配位,在有机碱Et3N存在下脱质子(分子内双键的稀醇重排脱氢),以生成有序的富含对映体的N-金属化偶氮甲基叶立德配合物I。因手性磷配体的存在,配合物I与1a的C=C双键发生对映选择性Michael加成(在空间位阻较小的一侧),从而得到两性离子中间体III-exo。在亚胺键面外的进行分子内Mannich型加成,再发生一步质子转移,形成最终产物exo-3ab,并重生手性催化剂进行下一轮催化循环。

 

为了阐明非对映体选择性和对映体选择性的起源,作者利用Gaussian 16程序对exo-3ab和enantio-exo-3ab化合物的反应路径进行了密度泛函理论(DFT)和非共价键相互作用(NCI)计算。基于图4所示的三种反应途径的自由能曲线, 1a以外显选择性(exo-selective)加成到络合物I,生成络合物II-exo 的能量差最小, 9.68 kcal/mol;通过不对称的迈克尔加成形成络合物III时,形成III-exo中间体的能垒最小,并且放出的热量也是最多的,也就是说从III-exo无论从动力学还是热力学上都是最有利的选择;随后就是一步快速的环加成过程,能垒只有6.21 kcal/mol;通过迈克尔加成形成络合物III是整个反应过程中的速率和对映选择性的决定步骤。通过NCIPLOT软件对三种反应途径中决速步骤过渡态的非共价相互作用(NCI)分析,发现在III-ts-exo结构中,1a的苯环与2b的两个极性氢有吸引作用,这个C-H···pi作用可以稳定过渡态结构;III-ts-enantio-exo结构却没有这种作用;而III-ts-endo两个苯环之间的相互作用本质上是pi–pi相互作用,加上2b的C-H基团和SO2基团之间的排斥作用;总体而言,III-ts-exo弱相互作用比III-ts-endo的更稳定,进一步说明了立体选择性的起源。

 

图3. 合成exo-3ab化合物的反应机理

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 图4. 吉布斯自由能变化曲线;在M06-L/def2-TZVPP水平下计算

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总结

综上所述,本文作者利用β-三氟甲基取代的烯基芳基砜和甘氨酸亚胺酯实现了高效、非对映和对映选择性的不对称1,3-偶极环加成反应。该方案具有产率高,选择性高(产率高达97%,dr>99:1,er为97:3);使用廉价的催化剂且催化剂的用量可以降低至0.5 mol%;通过不同的反应条件,可以得到含三氟甲基二氢吡咯和吡咯类衍生物;随后借助苯砜基团制备了三氟甲基化的D2吡咯和吡咯衍生物;exo型催化产物经DBU简单处理后可得到其差向异构体(exo’)(高达95%产率、65:1 dr和99:1 er)。并通过DFT计算验证了III-exo的催化机制,结合NCI分析解释了立体选择性的来源。

参考文献:

Feng Cheng, Subarna Jyoti Kalita, Zhen-Ni Zhao, Xing Yang, Yan Zhao,* Uwe Schneider,Norio Shibata, and Yi-Yong Huang*. Diastereodivergent Asymmetric 1,3-Dipolar Cycloaddition of Azomethine Ylides and β-Fluoroalkyl Vinylsulfones: Low Copper(II) Catalyst Loading and Theoretical Studies. Angew. Chem. Int. Ed. 2019, 58, 16637–16643

 

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