Nature Chemistry | 开源的计算机辅助蛋白酶催化剂设计工具

化学合成中开发新的催化剂方法

蛋白酶活性位点通过限制特定位点的肽键来保持对底物的高度特异选择性。催化剂设计中的主要挑战是将其从效果不佳的原型结构调整到适合工业应用的形态。但是在催化剂活性位点区域,即便是最小差异也会改变其催化性能。在合成化学实验室中,通常使用两种主要方法来开发新催化剂:一种方法是通过对大量潜在催化剂库进行高通量筛选,以探索尽可能多的候选物,另一种方法是:不断地筛选针对某一特定属性进行迭代,将催化剂的性能提高到令人满意的水平。 

催化剂设计中的分子描述符 

图1. 催化剂设计中的描述符

图片来源Nature

分子描述符是催化剂设计的关键因素,它们可量化催化剂的性能,从而使实验结果与结构相关联。 

a:分子空间以及电性描述符与实验结果相验证

b:催化中常用的空间描述符:the Tolman cone angle (θ),the percentage of buried volume (%VBur),the Sterimol steric parameters

c:Wireframe模型, CPK模型,以及立体空间地图

Topographic Steric Maps

本文中,作者引入了Topographic Steric Maps的概念,这是一张具有物化性质的图谱。topographic steric maps提供了复合物中蛋白与底物之间相互作用的图像,而该图像的相关数值可用于定量分析。 在将金属中心设置为与海平面的高度,并且整个复合体的方向已被确定为最大程度地从顶部暴露金属中心之后,高空轮廓线可以定量描述催化中心。与地图相类似的配色方案,用于表示催化空腔中的区域变化,例如,深蓝色表示在该区域中有足够的空间容纳下面的底物,深红色则表示高于“海平面”。

拓扑空间图可以作为催化剂的设计指南,因为它们可以展示相关催化位点附近结构变化的影响。 例如,Bertrand及其同事使用地形空间图设计了环状六元(烷基)(氨基)碳烯(CAAC-6)配体,该配体在Pd介导的α中能与五元类似物(CAAC-5)竞争。

图2. Topographic Steric Maps

图片来源Nature

 

总结

本文使用分子描述符(例如Sterimol空间参数,拓扑空间图或平均空间占有率)对催化剂的特征进行分类,可以有效的缩短催化剂的研发时间。其最终结果是一个在线工具-SambVca,可利用掩埋体积值和空间图有效地分析和可视化金属配位化合物中配体的空间位阻。此软件遵循GNU协议,并且可以从网站下进行下载,源代码地址是:https://www.molnac.unisa.it/OMtools/sambvca2.1/index.html

 

参考文献:

Falivene, L., Cao, Z., Petta, A. et al. Towards the online computer-aided design of catalytic pockets. Nat. Chem. 11, 872–879 (2019) doi:10.1038/s41557-019-0319-5