引言
药物重定位策略被广泛应用于发现治疗COVID-19药物。多伦多大学Aled Edwards从药物重定位的真实现状提出质疑，我们真的能从老药库中筛选出治疗COVID-19的药物么？
背景
几十年来，学术机构和科学基金一直支持这样一种观点，即对老药库进行针对药物靶点虚拟筛选、疾病相关的生化测试、或基于细胞的筛选能发现它们的新用途。其原理是令人信服的，即这些老药的安全性已经在其他用途的临床试验中得到验证，因此老药的重新利用将带给患者带来更快、更经济有效的治疗效果。由于有许多经批准的药物实体库，这一进程得以实现。这里将筛选药物库的概念称为“无假说药物重定位”，尽管基于虚拟或实验的老药已经进行了药物重新定位，但一直没有老药用作新药并批准临床使用的案例。
最近随着数十种重新定位的药物被发现，有些药物也被应用于COVID-19的临床试验并在进行公开的测试，但还没有成功。事实上，在数百项正在进行的抗病毒药物试验中，唯一可能成功的是Remdesivir，它是核苷类似物，是已知的其他病毒RNA依赖的RNA聚合酶的抑制剂。但其潜在的抗SARS-CoV-2活性也并不是通过药物重新定位实现的，而是来自基于机制测验的结果。
50多年来，随着临床医生和药物研究者的不断观察，通过药物重新定位发现了一些被用作其他疾病用途的药物。其中著名的例子包括米诺地尔、西地那非和沙利度胺。基于对药物作用机制的科学理解，也有许多药物重新定位的例子。在肿瘤学中，这种重新定位策略越来越普遍。将伊马替尼用于胃肠道间质瘤(GIST)的临床应用是最早的例子之一。根据GIST肿瘤在c-kit激酶中的驱动突变作用，发现它是伊马替尼已知的“非靶点。从而提出了伊马替尼在GIST中有疗效的假设并被证实。随着药物重新定位的实例逐渐增多，重新定位的一般概念得到了证实。这种成功促使我们可以提出将偶然性系统化的假设。换句话说，如果在研究实验室的数千种检测中，对所有已知药物进行系统筛选，可能会发现更多的重新定位机会。同时也希望这种策略能更快地产生临床效益，因为通过这种机制确定的药物是已经批准用于人类的药物，这将缩短的3至5年的临床前时间。
药物重定位的理念是怎么发展起来的
在21世纪初，美国国立卫生研究院的神经退行性药物筛选联盟发起了第一个系统性的药物筛选计划。他们选取了大约1000个FDA批准的化合物，包括许多抗生素在内，希望确定老药的新用途，并在一系列的影响力论文中描述了其效果。实验设计得很好，化合物被送到了许多不知情的研究人员那里，并在各种模型中进行测试。一些以前在神经系统疾病模型显示活性的抗生素，如米诺环素、头孢曲松、和一种头孢菌素抗生素，都在肌萎缩侧索硬化症（ALS）的模型中都表现出活性。这不仅验证了老药新用途的理念，更是一个美好的结果。如果没有筛选这样的化合物库，那么在ALS模型中头孢曲松的活性就永远不会被发现。然而，到2014年，当头孢曲松在ALS患者中的临床测试发现，头孢曲松不仅在ALS患者中无效，而且会导致严重的不良反应。米诺环素在ALS中的临床试验也未能在患者中显示出疗效。然而，故事中这个鲜为人知的部分却对药物重定位几乎没有影响。
20年了，药物重定位还没有成功？
鉴于治疗新冠肺炎的热情和历史背景，世界各地大量资源流入药物重定位，有3500多份出版物，包括500多篇综述中包含“药物重新定位”或“药物再用途”等术语，我们决定非正式地审查药物重定效应对现实世界的临床影响。具体而言，我调查了超过50人的学者、医生和行业研究主管，包括药物重定位的积极支持者。对于药物重定位假设，虽然进行了很多次试验，但尚未有成功的例子，唯一的成功的归功于临床医生在对患者的密切观察（如米诺地尔、西地那非和沙利度胺）或基于合理假设(如GIST的伊马替尼)的结果。这可能源于评估测试的不全面，也可能有许多成功的重新定位药物在不存在于药物库中，要么是因为测评小组并未发现被测药物，要么是因为药物没有通过正式的监管批准。
但是假如药物重定位的成果案例确实很少、或者没有，那合理的解释是大多数细胞或动物的检测结果并不能反映人类的情况，这也可能是许多药物，药理学与新的适应症不一致，因为药物被优化为不同的靶点，剂量，或组织。也有可能是出于商业考虑，在很多适应症中，支持临床试验的商业动机很少。
然而，尽管目前药物重定位尚未有或很少有成功的案例，但依然有大量的经费已花费或正在用于支持各种各样的药物重定位实验，也许这次非常公开的COVID-19的试验将改变这一现状，当然也可能改变不了。
参考文献
What Are the Odds of Finding a COVID-19 Drug from a Lab Repurposing Screen? Aled Edwards* J. Chem. Inf. Model. 2020. DOI: 10.1021/acs.jcim.0c00861