最新环肽设计算法AfCycDesign(尝鲜版)

近年来，随着多肽合成技术的发展与成熟，多肽药物在临床应用和生产制备上都显示出了独特的优越性。在FDA和EMA批准的60余种肽类药物中，环肽药物占比高达2/3，平均每一年约有一种环肽新药进入治疗市场，是多肽药物中当之无愧的当红炸子鸡。

环肽是什么？

环肽是包含环状键序列的多肽链，多数由5-50个氨基酸组成，分子量约500-2000Da。通过肽键、二硫键、醚键、烯烃等各种化学连接方式在线性肽基础上衍生出环状结构。按不同环化位点可分为：头尾，头对侧链，侧链对尾和侧链对侧链环化。

图1：环肽的（A）环化方式与（B）类型

有什么优势？

环肽是药物开发中优秀的候选分子。与线性肽相比，环肽结构更刚性因而有更高的稳定性与亲和力，不易降解；与小分子相比，环肽具有较大的表面积，可潜在形成多个氢键以提高对靶标的特异性和选择性；与蛋白药相比，环肽更方便进行各种化学修饰，组装成分通常是天然氨基酸，更安全经济。此外，环肽还能改善吸收的药代动力学特性，特殊的环肽如双环肽具有更强的细胞穿透特性。这些理化性质与生理活性使得环肽被广泛用作治疗性药物分子、药物辅助分子、蛋白-蛋白相互作用研究，药物筛选等。在抗癌、抗病毒、抗真菌和酶抑制作用领域都有广阔的成药前景，且借助噬菌体展示等高通量筛选技术，更深层次提高了环肽的开发效率，其药用价值大大提高。

算法如何设计环肽药物？

自然界的生物体内存在大量的天然环肽，过去20年里，获批的多肽药物多数是从天然类似物改造而来，按作用类型可大致分为：靶向细胞内蛋白的环肽药物、靶向膜外蛋白的环肽药物和抗菌肽，其中设计与胞内靶点结合的环肽是一项十分有挑战性的工作。目前主要从天然产物骨架出发，通过化学改性来开发新的环肽药物，但天然骨架提供的多样性十分有限，无法覆盖更广阔的序列和构象空间，借助计算手段从头设计基于靶点的环肽药物将是十分有潜力的研究方向。

使用运动学闭合（KIC)算法对环状肽主链进行采样，然后通过Rosetta设计序列来设计环肽化合物的算法准确度较好但成本太大，需要对循环骨架和序列设计进行大量采样才能生成有前途的设计模型。

哈佛大学的Sergey Ovchinnikov研究组和华盛顿大学的Gaurav Bhardwaj研究组近期开发的另一种算法AfCycDesign则基于深度学习在预测蛋白三维结构方面的成功经验，通过修改AlphaFold网络来准确预测和设计环肽AfCycDesign：基于AlphaFold进行环肽分子结构预测与序列设计。作者描述了一种将环化编码为 AlphaFold 的输入位置编码的方法，并对这些改变在预测蛋白质数据库中可用的环肽结构时的准确性进行了测试。在包含49个环肽的数据集中，算法预测的36个结构具有高置信度。接着使用 AlphaFold 重新设计大环骨架序列以提高它们折叠成设计结构的倾向，从头设计的10000个长度为7-13的高置信度非冗余环肽分子结构大大拓宽了环肽分子的结构空间，结晶测试显示算法设计的具有不同大小和结构的七个序列的 X 射线晶体结构与设计模型非常匹配（均方根偏差 < 1.0 Å）。 

图2：AfCycDesign的（A）序列设计方法示意图，（B）预测天然环肽结构的准确度，（C,D）从头设计7-13环肽的置信度

在WeMol中进行环肽设计

唯信计算Wecomput已借助分子智能计算平台WeMol强大的扩展能力对AfCycDesign进行了快速部署，可以实现基于固定骨架的环肽结构生成(FixBB)以及环肽的从头生成（Hallucination)，以文中的29肽2mw0（SWPICKRNGLPVCGETCTLGTCSTQGCTC）为例，选择FixBB模式，上传pdb格式的模板文件： 

提交任务后，经过数分钟计算，会输出1个环肽结构的pdb文件，其中包含该环肽的5个不同构象。结果可在WeView可视化模块中进行查看，生成的序列（NDGYVTRGGEPVCRHRCTDGRCPCPWCKC）相对骨架序列有较大变化，本示例中5个不同构象之间有二硫键的差异。

Hallucination模式则无需设置参考骨架，只需输入待设计环肽序列长度即可（目前最大限制为100个aa），每次也是生成1个环肽的5个不同构象。

生成的环肽构象位置如下所示：

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