背景介绍
计算机辅助药物发现在学术界和工业界都极为重要。其中准确预测小分子与生物大分子受体的结合自由能更是重中之重。最近的研究已经证明了FEP计算和相关方法的精确性以及在药物发现中的成功应用。改进后的方法旨在具有挑战性的系统中达到更高的准确性，例如支架跳跃、PCR 和电荷扰动。在过去的十年中，FEP已经从一种适用于模型系统的技术转变为了在药物发现中估计RFEB的最准确和应用最广泛的方法之一。但FEP通常需要数十甚至数百次扰动，这就增加了其应用的难度，此外FEP获得足够的采样很困难，许多增强的采样算法，例如副本交换分子动力学、并行回火副本交换等已被证明可以提高FEP计算的收敛性。为此本文开发了PyAutoFEP，使用GROMACS分子动力学软件自动设置进行 FEP计算，并可以使用哈密顿副本交换 (HREX)等有效的增强采样方法，从而准确快速地预测小分子与生物大分子受体的结合自由能。
主要内容
自由能扰动(FEP)计算通常用于药物发现，以估计小分子与生物分子靶标的相对FEB (RFEB)。使用增强采样可以改善预测和实验数据之间的相关性，尤其是在具有构象变化的系统中。但由于药物发现活动需要大量扰动，FEP计算的手动设置不再可行。本文介绍了PyAutoFEP，一种灵活的开源工具，可帮助设置RFEB FEP。PyAutoFEP是用Python3编写的，可以自动生成微扰图、双拓扑、进行系统构建和分子动力学(MD)以及分析。PyAutoFEP 支持多个力场，结合了具有溶质回火(REST)的副本交换和具有溶质缩放(REST2)增强采样方法的副本交换。为了对PyAutoFEP的性能进行测试，将它应用于一系列的FXR配体，并将Amber03/GAFF、OPLS-AA/M/LigParGen和CHARMM36m/CGenFF力场与没有REST2增强采样的CGenFF力场进行了比较、结果表明方法的预测精度得到了相当大的改善。基于体系的测试结果表明PyAutoFEP可以准确的进行RFEB预测。研究成果以题为“PyAutoFEP: An Automated Free Energy Perturbation Workflow for GROMACS Integrating Enhanced Sampling Methods”发布在著名理论计算期刊J. Chem. Theory Comput.上。
图表汇总
图1. 在RFEBFEP计算中使用的热力学循环
图片来源于JCTC
图2. PyAutoFEP的流程图
图片来源于JCTC
表1. 基于平均ΔΔGs的统计数据
表格来源于JCTC
图3. 从统计实验中选择的最佳排名化合物的相对亲和力的分布
图片来源于JCTC
该文章引入了PyAutoFEP，一个用于自动化FEP计算的工具，支持增强采样方法、虽然还存在其他自动化工具，但PyAutoFEP具有开源、使用高效的代码、支持多个力场、集成了增强的采样方法等优势。本文对该方法的原理及应用进行了详细的介绍，并对该方法的准确性进行了评估，从而证明了该方法的准确性及适用性。此外，评估PyAutoFEP在药物发现运动中有效性的统计模拟表明，在这项工作中应用的FEP方法如果用于筛选分子，将会显著增加发现更有效的化合物的概率。PyAutoFEP有潜力作为解决药物发现问题的一个有用的工具，并加速药物发现进程。
参考文献
Luan Carvalho Martins, Elio A. Cino, and Rafaela Salgado Ferreira, PyAutoFEP: An Automated Free Energy Perturbation Workflow for GROMACS Integrating Enhanced Sampling Methods, J. Chem. Theory Comput., 2021, ASAP. DOI: 10.1021/acs.jctc.1c00194.