文献推荐 | Chem. Sci.、JCIM、JCTC、JMC、Nat. Comput. Sci.期刊的前沿动态(第五期)

Chem. Sci. | 芳香族残基侧链的翻转协调功能Loop的构象采样  

主要内容

人组蛋白去乙酰化酶8(HDAC8)是基因调控中的关键水解酶，也是重要的药物靶点。基于高分辨率HDAC8晶体结构的理论模拟为我们进一步了解其功能和结构提供了帮助。2021年5月末，英国伦敦大学的Shukla等人在Chemical Science上发表了名为Aromatic Side-Chain Flips Orchestrate the Conformational Sampling of Functional Loops in Human Histone Deacetylase 8的研究成果，使用马尔可夫态模型进行了10 ms的全原子长程分子动力学模拟，以描述HDAC8的功能Loop与其活性位点之间的联系，以及临床相关突变对它们的影响。研究结果揭示活性位点附近芳香族残基侧链的构象翻转与HDAC8周围功能Loop的打开和关闭之间有很强的相关性。此外，该文也对HDAC8酶活性的突变体的突变机制进行了分析。

推荐理由

该文通过分子动力学模拟展现了HDAC8酶的活性位点与其功能Loop的相关性，并基于活性位点提供了一个概念平台，推导出了调节HDAC8的机制。此外，基于该文的经验还可以解释诸如CdLS等遗传失调突变疾病的机制，为基因疾病的治疗提供了帮助。

参考文献

Vaibhav Kumar Shukla, Lucas Siemons, Francesco L. Gervasio, and D. Flemming Hansen, Aromatic Side-Chain Flips orchestrate the Conformational Sampling of Functional Loops in Human Histone Deacetylase 8, Chemical Science, 2021, 90, Advance Article. DOI: 10.1039/ D1SC01929E.

原文链接

https://doi.org/10.1039/D1SC01929E

JCIM | 快速打分功能对于预测基于高通量筛选的对接位姿的准确性

主要内容

在过去的20年里，为预测蛋白质-配体复合物的三维结构的结合自由能已经开发了数百个快速打分方法，但由于数据集的准确性等原因，目前仍缺乏基于高通量虚拟筛选的数据集对打分功能的优劣进行验证。2021年6月Nguyen等人在JCIM上发表了名为True Accuracy of Fast Scoring Functions to Predict High-Throughput Screening Data from Docking Poses: The Simpler the Better的研究成果，基于内部开发的具有高可信度的筛选数据集(LIT-PCBA)对四种打分函数(Pafnucy、ΔvinaRF20、IFP和GRIM)下结合位姿预测的准确性进行了完全公正的评估，该数据集涵盖了15个种不同药物靶点的约300万个数据，具有代表性及准确性。结果表明在大多数情况下，基于简单的交互指纹或交互图的打分方法优于机器学习和深度学习的打分方法。此外，研究还表明基于已存在的结合模式进行检测是评判打分方法的关键。

推荐理由

该文章强调了交互打分方法优于深度学习打分方法，未来打分方法的开发不应只局限于深度学习等前沿理论，此外该研究强调了在基于结构的虚拟筛选方法中经常被忽视的三个基本规则。(1)任何打分函数对已知实验亲和力的预测准确性不能表明其虚拟筛选能力；(2)评估打分函数的筛选精度需要对测试集进行仔细公正的检查，确保数据集的准确性及合理性；(3)模拟现有的结合模式是一种检验打分方法的简单、有效的方法。

参考文献

Viet-Khoa Tran-Nguyen, Guillaume Bret, and Didier Rognan, True Accuracy of Fast Scoring Functions to Predict High-Throughput Screening Data from Docking Poses: The Simpler the Better, Journal of Chemical Information and Modeling, 2021, ASAP. DOI: 10.1021/acs.jcim.1c00292.

原文链接

https://doi.org/10.1021/acs.jcim.1c00292.

JCTC | 基于自适应机器学习势加速基于Metadynamics的自由能计算

主要内容

随着人们对从头算分子动力学自由能计算的需求越来越大，Metadynamics(MetaD)模拟经常被用来重建自由能势能面，但由于第一性原理的计算较为困难，目前通常采用机器学习势(MLPs)作为代替，然而机器学习的训练是一个漫长的过程。为此，2021年6月Xu等人在JCTC上发表了名为Accelerating Metadynamics-Based Free-Energy Calculations with Adaptive Machine Learning Potentials的研究成果，提出了基于自适应机器学习势加速基于Metadynamics的自由能计算的方法(AMLP-MetaD)，在该方法中，高斯近似势(GAP)形式的MLP可以根据其不确定性估算进行调整，决定是接受模型预测还是重新计算，以便在MetaD模拟过程中进行进一步训练。结果证明使用AMLP-MetaD可以获得高效的自由能势能面。此外，研究还表明DFTB-GAP可以进一步提高FES结构的精度，使用Δ-MLP也可以大大提高自由能计算的质量。

推荐理由

该文章中提出了一种AMLP-MetaD方法，它将Δ-MLP训练与MetaD模拟紧密结合，可以有效减少DFT计算，提高MetaD模拟的效率。该研究成果在催化研究中至关重要，可以为研究有限温度、更大空间和时间尺度下的复杂催化反应提供更多机会。

参考文献

Jiayan Xu, Xiao-Ming Cao, and P. Hu, Accelerating Metadynamics-Based Free-Energy Calculations with Adaptive Machine Learning Potentials, Journal of Chemical Theory and Computation, 2021, ASAP. DOI: 10.1021/acs.jctc.1c00261.

原文链接

https://doi.org/10.1021/acs.jctc.1c00261

JMC | 计算生物活性指纹相似性指导新颖骨架的发现

主要内容

支架跳变作为现代医学化学的核心任务之一，有望促进骨架新型的生物活性化合物的发现，并拓宽知识的化学空间。2021年6月中南大学曹东升教授团队联合浙江大学侯廷军教授团队在JMC上发表了名为Computational Bioactivity Fingerprint Similarities To Navigate the Discovery of Novel Scaffolds的研究成果，该文章提出了简化支架跳变(CBFP)的计算生物活性指纹方法，它包含了多个QSAR模型的预测生物活性，来描述化合物的生物活性空间，以发现新的支架。研究结果表明CBFP相对于其他方法显示出了突出的支架跳变优势；此外在发现新抑制剂的前瞻性验证中，使用该方法对35种具有不同结构的化合物进行了测试，结果表明CBFP方法对于探索未知化学空间、发现新的化合物具有良好的效果。

推荐理由

CBFP模型相比于以往的模型具有较优的预测效果，目前许多基于配体或结构的虚拟筛选策略虽然在以往的研究中显示出了良好的性能，但一旦应用于实践中，它们的结果通常不会达到预期。本文建议在进行回顾性验证的同时，实施适当的前瞻性验证，确定实际实践中性能的可转移性，排除不合适的模型。

参考文献

Guo-Li Xiong, Yue Zhao, Lu Liu, Zhong-Ye Ma, Ai-Ping Lu, Yan Cheng, Ting-Jun Hou, and Dong-Sheng Cao, Computational Bioactivity Fingerprint Similarities To Navigate the Discovery of Novel Scaffolds, Journal of Medicinal Chemistry, 2021, 64, 11, 7544-7554. DOI: 10.1021/acs.jmedchem.1c00234.

原文链接

https://doi.org/10.1021/acs.jmedchem.1c00234

Nat. Comput. Sci. | 与阿尔茨海默症相关的Aβ肽的动力学系统

主要内容

无序蛋白的构象和热力学性质通常用结构和自由能来描述，为了提供蛋白质的不同状态之间的过渡速率信息，需要将这种描述推广到动力学系综中。2021年Thomas等人在Nature Computational Science上发表了名为A Kinetic Ensemble of the Alzheimer’s Aβ Peptide的研究成果，开发了一个马尔可夫态模型，并应用它确定了一种与阿尔茨海默病相关的紊乱肽Aβ42的动力学系综。该文章通过谷歌计算引擎生成了315微妙的全原子分子动力学轨迹，并利用神经网络方法中基于概率的构象态定义发现了Aβ42在微秒时间尺度上表现出的展开状态与折叠状态的转换特征，该文章的研究结果表明动力学可提供关于无序蛋白质的结构、热力学和动力学的有效信息。

推荐理由

该文章使用神经网络方法确定了Aβ42的动力学系综。准确捕获了Aβ42和Aβ42-MetSO肽之间的结构和动力学差异，证明了马尔可夫态模型方法的优势，表明其对研究复杂的热力学和动力学具有较好的效果。此外，该模型可以进一步应用于其他蛋白构象及热力学性质的预测中。

参考文献

Thomas Löhr , Kai Kohlhoff, Gabriella T. Heller, Carlo Camilloni, and Michele Vendruscolo, A Kinetic Ensemble of the Alzheimer’s Aβ Peptide, Nature Computational Science, 1, 71-78. DOI: 10.1038/s43588-020-00003-w.

原文链接

https://doi.org/10.1038/s43588-020-00003-w