很荣幸，唯信计算今天邀请到了12月6日刚在Nature Aging（Endophenotype-based in silico network medicine discovery combined with insurance record data mining identifies sildenafil as a candidate drug for Alzheimer’s disease）发表关于西地那非抗老年痴呆潜在新适应症文章第一作者的方坚松博士（现广州中医药大学科创中心副研究员），为我们以第一作者视角客观解读该研究经历以及分享该研究背后的故事。
背景介绍
2021年12月6日，克利夫兰医学中心Lerner研究所网络医学与人工智能课题组博士后方坚松等联合在Nature 子刊Nature Aging上在线发表了题为“Endophenotype-based in silico network medicine discovery combined with insurance record data mining identifies sildenafil as a candidate drug for Alzheimer’s disease”的研究论文。该研究报道了一种基于内表型网络方法的AD药物重定位策略，结合对包含723 万人的保险记录数据库进行回顾性队列分析，发现老药西地那非（sildenafil）与AD发病风险的降低显著相关(风险比 (HR)= 0.31, 95% 置信区间(CI) 0.25–0.39, P< 1× 10−8)。进一步倾向性评分分层分析发现，西地那非与其它几种药物（地尔硫卓、格列美脲、氯沙坦和二甲双胍）相比，同样可显著降低AD发病风险。研究还发现，在AD病人来源的多功能干细胞分化的神经元模型中，西地那非可显著增加神经突生长并降低磷酸化Tau蛋白表达，从机制上进一步支持了其在AD治疗中的潜在应用价值。总之，该研究证明了大数据挖掘方法可作为一种有效促进AD药物开发的策略，同时可应用于其它神经退行性疾病的药物发现。
唯信计算
首先，我代表唯信计算，祝贺您关于西地那非抗老年痴呆新适应症的研究工作在Nature Aging上成功发表。
方博士
谢谢，我们非常荣幸能在Nature子刊上成功发表。这是一个跨多单位合作的成果，包括美国克利夫兰医学中心、印第安纳大学及俄亥俄州立大学等多个单位。同时也是一个跨学科协作的成果，包括整合现代网络医学、药物流行病学分析、药理学验证等多方面。
唯信计算
在您的这项工作中，人工智能扮演一个怎样的角色？
方博士
您这个问题也是很多致力于运用AI技术发现药物的科研工作者及创业者所很感兴趣的，在这项研究中，无论是基于网络距离法发现西地那非具有与AD内表型网络显著的网络近邻度，还是基于临床电子病历数据挖掘验证西地那非与AD发病风险降低显著相关，都属于泛人工智能的研究领域，因此，计算在整个研究中是起主要支撑的作用，也是药物发现的内在驱动力。但是我们也应该清晰意识到这个研究的计算工作是基于大量基础组学研究数据（单细胞测序、RNA-seq，蛋白质组学等）以及临床真实世界数据积累前提下开展及相互验证的。因此，对人工智能药物发现领域来说，在不断开发新的技术算法的同时，也要注重高质量研究数据的获取与积累，才能把计算在药物发现中的作用发挥到最大。
唯信计算
这项工作做了多久？
方博士
关于西地那非这个研究我们前后持续了三年多，并且经过了严格的国际同行评议，感谢国际同行对我们的文章提出了很宝贵的修改意见。
唯信计算
我们注意到您这个工作发表之后的一两天内，国内外反响很大，Altmetric score显示国外新闻关注度位居top千分之一，也是Nature Aging目前关注度最高的一篇文章，对此您怎么看待？
方博士
我们感谢国内外媒体和科学群体对我们工作的关注。这里面主要有两大因素，一是西地那非（伟哥）本身就是一个药物重定位的经典范例，如今又发现新的潜在适应症，且是基于大规模临床电子病历验证的高级别研究证据，让研究者们再次对基于人工智能的药物重定位充满信心；二是阿尔茨海默病目前仍是一个世界难题，据《Lancet Public Health》的一项统计学显示，我国老年人中痴呆患者约1507万人，其中AD患者983万人。目前尚未有真正逆转AD进程的药物上市。目前我们的研究是基于循证医学大数据分析证明了西地那非与AD风险显著降低有关，对未来随机对照临床试验开展提供了强有力试验证据。
唯信计算
您这项工作发现了“伟哥”或有助于预防和治疗AD，是个巨大突破，对此您怎么看？
方博士
尽管我们的大数据分析结果显示西地那非具有一定的预防或治疗AD的潜能。但是最终西地那非是否可以作为AD的有效治疗药物还有待未来的随机对照临床试验结果的验证。因此，AD病人和病人家属应该理性对待这些基础研究的数据，在进一步随机对照临床试验结果报道之前，建议不要随便使用西地那非用于治疗AD。
唯信计算
我们注意到您现在就职于广州中医药大学，您觉得网络医学能否运用于中医药研究领域呢？
方博士
您这个问题提的很好，也是我一直在思考与探索中的一个问题。事实上近几年我所在的国内团队也一直在从事中药网络医学方面的研究，总的来说网络医学中的中医药领域还是大有可为的。中医药学蕴含着深厚的科学内涵，其优势在于具有整体观、系统论的指导思想。中药及复方防治疾病涉及多成分多途径的复杂机理，传统研究手段难以寻找其活性成分群及阐明其作用机理，而网络医学为全面揭示其科学内涵提供了新的视角。与此同时，将传统的中医药理论和前沿的现代网络医学优势相结合，同时有机结合大数据和人工智能技术，未来有利于中医药走向现代化。
唯信计算
感谢您今天跟我们的分享，也祝您未来取得更多的研究突破。
方博士
也感谢唯信计算提供这个分享的机会。
方坚松 方坚松，广州中医药大学科技创新中心副研究员、中山大学药物分子设计研究中心硕士，北京协和医学院（清华大学医学部）药理学博士、国家留学基金委公派克利夫兰医学中心博士后。2019年获中国药理学会青年药理学家荣誉，连续两年入选斯坦福大学发布的年度（2020及2021年）全球前2%顶尖科学家榜单。长期从事原创的网络医学与人工智能研究方法与工具的开发，服务于药物的靶标发现、机制阐明、以及复杂性疾病（如老年痴呆）的转化医学等。目前累计以第一作者或通讯作者（含共同）在Nature子刊Nature Aging，Cell子刊Cell Chem Biol, Genome Biol，Med Res Rev，Brief Bioinform，Acta Pharm Sin B，Mol Ther Nucleic Acids，Cell Biol Toxicol，Alzheimers Res Ther等期刊发表SCI论文40余篇，谷歌学术引用1700余次（H因子25）。主持国家自然科学基金面上项目及青年基金等多项课题。