氢键作用（Hydrogen Bonding）
当正电氢原子与所谓的氢键受体相互作用时，通常可以观察到氢键。 “氢键受体”是一个电负性原子，如氧、氟或氮。对应的氢键供体提供氢，氢与另一个电负性原子共价结合。氢键可以在这两个原子之间产生，它代表了在配体-受体复合物形成过程中观察到的最重要的特定相互作用。
在蛋白质中，可以提供具有氢原子的基团包括N-H（咪唑和吲哚），-SH（半胱氨酸），-OH（丝氨酸，苏氨酸，酪氨酸和脯氨酸），-NH2和-NH3+ （精氨酸，赖氨酸和α-氨基）和―CONH2（氨基甲酰胺，天冬酰胺和谷氨酰胺）。能够共享氢原子的基团包括-COO-（天冬氨酸，谷氨酸和α-羧酸盐），-S-CH3（甲硫氨酸），-SS-（二硫化物）和-C-O（在肽和酯中起链接作用）。仲胺的N、H原子和酮基的O原子是线性排列的。当N-H-O角α>150°时，N与O之间的距离一般在2.8~3.2Å之间，C=O-H角β在100~180°之间。
图1. 氢键的几何构型
氢键是不同能量成分之间复杂的相互作用，如：静电相互作用（electrostatic interactions）、电荷转移相互作用（charge-transfer interactions）、π-共振辅助（π-resonance assistance）、空间排斥（steric repulsion）、协同效应（cooperative effects）、色散相互作用（dispersion interactions）和二次静电相互作用（secondary electrostatic interactions）。这些能量因素对于氢键的描述至关重要，但它们的性质仍然是一个仍需深入研究的课题。
图2.氢键不同能量示意图
疏水作用（Hydrophobic）
芳烃和脂肪烃以及卤素代表配体的疏水部分。疏水接触是由非极性氨基酸侧链和配体上的上述疏水取代基的空间邻近引起的。对结合自由能的贡献来自于体系熵的增加，主要是因为疏水接触通常会导致水分子从疏水区域释放(图3)。疏水界面上的水分子显示出非常高的有序度，没有发生相互作用，通常被描述为“被困住的水分子”。然而，一旦释放到主体溶剂中，不受约束的水分子就能够参与能量上有利的氢键相互作用，因此，有助于配体的整体结合亲和力。根据ΔG=ΔH-TΔS，这两种贡献都会降低相互作用的自由能变化ΔG，从而增加配体的结合亲和力。当疏水配体基团(H)与疏水受体结构形成相互作用时，水分子从结合袋中被排出。结合袋的解溶增加了系统的熵，因为被困在不利(疏水)环境中的水分子已经被释放。这有助于增加配体与其目标的结合亲和力，通常约为疏水接触表面的-100和-200J/mol每Å2。
图3. 当疏水配体基团(H)与疏水受体结构形成相互作用时，水分子从结合袋中排出
π-π和阳离子-π相互作用
（Aromatic and Cation–π Interactions）
这些相互作用具有方向性和很强的吸引力，总是涉及至少一个富含电子的芳香族部分。可以发现两个芳环的π体系之间的相互作用，也可以称为π堆积，此外，芳香族体系与附近的阳离子基团(如蛋白质侧链的金属离子或铵阳离子)之间也存在相互作用。这些相互作用对于稳定DNA和蛋白质结构以及酶催化起着至关重要的作用。涉及π体系的相互作用能在能量上与氢键相当，因此对结合自由能有重要贡献。π-π和阳离子-π类型的相互作用需要相互作用对应物的特定几何配置（图4）。
图4. π-π和阳离子-π相互作用的空间构型
离子相互作用（Ionic Interactions）
离子相互作用发生在两个相反的带电离子之间，离子相互作用的强度取决于相互作用离子的静电电荷密度以及介质的性质，包括介电常数和温度。相反的带电基团相互吸引，并在配体和蛋白质环境之间形成相对较强的(>400kJ/mol)相互作用。这些带电基团可以是单原子，如金属阳离子，也可以是易于质子化或去质子化的官能团，如羧酸、胍类或芳香族杂环。这些带电原子或基团可以表示为正负电离区。离子相互作用是无方向性的，因为它们是静电性质的。
金属离子络合作用（Metal Ion Complexation）
许多蛋白质含有金属离子作为辅因子。如金属蛋白酶，它包裹着Zn2+，通过三个残基与蛋白质配位(图5)。该金属离子与合适的给电子原子或配体官能团的络合作用对配体的结合亲和力起着至关重要的作用，并已被证明对配体的作用方式至关重要。对金属离子表现出很强亲和力的官能团有硫醇(R-SH)、羟肟酸盐(R-CONHOH)或含硫和含氮杂环等。在药效团模型中，金属离子络合作用通常由位于单个原子或基团中心的小球来表示。另外，为了限制配位金属离子的位置和/或适应特定的配位几何形状，可以使用类似于氢键相互作用的矢量表示。
图5. 热溶素与抑制剂3-甲基-2-(丙酰氧基)苯甲酸形成的复合物(PDB代码：3F2P)
参考文献
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2.Loeffler Johannes R,Schauperl Michael,Liedl Klaus R,Hydration of Aromatic Heterocycles as an Adversary of π-Stacking.[J] .J Chem Inf Model, 2019, 59: 4209-4219.
3. Nimens Wendy J,Lefave Sarah J,Flannery Laura et al. Understanding Hydrogen Bonding Interactions in Crosslinked Methylammonium Lead Iodide Crystals: Towards Reducing Moisture and Light Degradation Pathways.[J] .Angew. Chem. Int. Ed. Engl., 2019, 58: 13912-13921.