先睹为快
靶点
NS2B-NS3蛋白酶 PDB ID：5H4I
筛选化合物库
DrugBank数据库（1861个FDA批准上市的药物）
计算方法
基于结构的虚拟筛选（Structure-Based Virtual Screening）
计算软件
分子对接：Schrödinger Suite 2017-2、AutoDock Vina、DOCK6
MD模拟：NAMD 2.13
轨迹分析：VMD 1.9.3
计算流程
基于NS2B-NS3蛋白酶的晶体结构，对接小分子DrugBank数据库，选出结合能最低的5个小分子，并通过MD模拟进行稳定性验证，选出了最优的小分子氯环嗪。实验测试也证明了氯环嗪的有效性。
基于结构的虚拟筛选
NS2B-NS3蛋白酶被认为是抗寨卡病毒（Zika virus，ZIKV）药物开发的一个有吸引力的靶点。在本研究中，使用了老药新用的原理，对DrugBank数据库中1861个FDA批准的药物进行了虚拟筛选。为了提高虚筛的准确率（AUC = 0.77），作者应用了一种新的虚筛思想：一致性对接（consensus docking），即综合Glide、AutoDock Vina、 DOCK6对接软件的最高得分（top scored）的结果，选出了5个比原配体的结合能低的小分子。通过MD模拟对5个小分子重新排序，其中，抗组胺药物氯环嗪(Chlorcyclizine)与蛋白酶的结合力最强（图1）。
分子动力学模拟研究结合模式
氯环嗪与NS2B-NS3蛋白酶复合物的二维蛋白质-配体相互作用如图1所示，氯环嗪（图2A）可与蛋白受体上的Asp129、Tyr130、Pro131、Ala132、Val155和Tyr161相互作用，其中Tyr161是公认的参与蛋白酶的底物识别残基。进一步的MD模拟（图2B）表明氯环嗪蛋白复合物的结合比较稳定，氢键作用也可以很好的维持。药理学实验也表明氯环嗪能降低ZIKV诱导的细胞病变。综合结果表明，开发以氯环嗪骨架的抗ZIKV药物具有很大潜力。
图1、虚拟筛选得到的5个小分子。
图片来源JCIM
图2、（A）氯环嗪与NS2B-NS3蛋白酶的2D相互作用图（B）MD模拟。
图片来源JCIM
参考文献：Santos, Felipe, et al. “Identification of Zika virus NS2B-NS3 protease inhibitors by Structure-Based Virtual Screening and Drug Repurposing Approaches.” Journal of Chemical Information and Modeling (2019).