引言
今天给大家分享期刊Briefings in Bioinformatics(BIB), The Journal of Physical Chemistry Letters(JPCL), Journal of Chemical Information and Modeling(JCIM)和European Journal of Medicinal Chemistry(EJMC)在药物发现和药物设计等方面的一些前沿动态，供大家参考。本期包含虚拟筛选、机器学习、分子动力学、自由能微扰等计算方法在COVID-19药物研发、药物靶点发现、蛋白配体相互作用等方面的应用。以后我们也会在每周五定时推出各类期刊在生物计算方面的前沿动态，敬请期待。
BIB | 一种快速筛选抗SARS-CoV-2药物的可转移性深度学习方法
主要内容
为了应对 COVID-19大流行，我们急需迅速发展有效的治疗方法。尽管已经使用了各种药物再利用的方法来筛选FDA批准的药物和候选药物来对抗SARS-CoV-2，但目前为止还没有发现有效的药物。为此，2021年6月3日北京大学来鲁华教授课题组和裴剑锋教授课题组合作在Briefings in Bioinformatics上发表了名为A Transferable Deep Learning Approach to Fast Screen Potential Antiviral Drugs Against SARS-CoV-2的研究成果，首先利用定向传递神经网络建立了一个广谱抗冠状病毒化合物预测模型，基于新报道的抗SARS-CoV-2活性化合物给出了令人满意的预测结果；然后应用转移学习对最近报道的抗SARS-CoV-2化合物的模型进行了微调，并导出了SARS-CoV-2特定预测模型COVIDVS-3，最后使用COVIDVS-3模型对包含490万个类药物分子的大型化合物的ZINC15数据库进行了筛选，并整理了一份具有抗SARS-CoV-2潜力的化合物列表，用于进一步的实验测试。此外该文章通过实验方法证实了其中7种打分高的化合物与蛋白酶具有良好的结合强度，并发现了一种可以抑制3CLpro酶的新化合物。
推荐理由
该模型非常高效，可用于对含有数百万种或更多化合物的大型复合数据库进行筛选，以加速COVID-19的药物发现过程。该文章将计算与实验相结合，从大型虚拟筛选库中筛选出潜在的抗病毒化合物，并成功地鉴定出了一种针对3CLpro靶点的抑制剂。期待该方法能够帮助加速SARS-CoV-2和其他疾病的药物发现过程。
参考文献
Shiwei Wang, Qi Sun, Youjun Xu, Jianfeng Pei, and Luhua Lai, A Transferable Deep Learning Approach to Fast Screen Potential Antiviral Drugs Against SARS-CoV-2, Briefings in Bioinformatics, 2021, bbab211. DOI: 10.1093/bib/bbab211.
原文链接
https://doi.org/10.1093/bib/bbab211
JPCL | 机器学习揭示SARS-CoV-2 Spike蛋白与ACE2配体间相互作用
主要内容
SARS-CoV和SARS-CoV-2两种病毒与人类ACE2受体的结合模式的差异目前尚不清晰。为此，2021年6月4日Gumbart等人在JPCL上发表了名为Machine Learning Reveals the Critical Interactions for SARS-CoV‑2 Spike Protein Binding to ACE2的研究成果，该文章使用了分子动力学模拟（MD）、机器学习(ML)和自由能微扰计算(FEP)阐明了这两种病毒结合的差异。文章首先通过对两个RBD-ACE2复合物的初始MD模拟观察到了细微的差异，其次通过ML识别了代表性ACE2相互作用的单个残基，最后通过FEP计算量化了ACE2结合自由能的差异，MD轨迹也为这些差异提供了基于结构的合理解释。此外，对SARS-CoV-2突变的研究表明N501Y和E484K增加了RBD对ACE2的亲和力，K417N减小了RBD对ACE2的亲和力。
推荐理由
该文章通过机器学习、分子动力学、自由能微扰等计算方法探究了蛋白-配体间的相互作用。该研究证明了ML方法在分析长MD轨迹方面的效用，其研究思路在一定程度上可以推广到其他复合物的研究中。
参考文献
Anna Pavlova, Zijian Zhang, Atanu Acharya, Diane L. Lynch, Yui Tik Pang, Zhongyu Mou, Jerry M. Parks, Chris Chipot, and James C. Gumbart, Machine Learning Reveals the Critical Interactions for SARS-CoV‑2 Spike Protein Binding to ACE2, The Journal of Physical Chemistry Letters, 2021, 12, 5494−5502. DOI:10.1021/acs.jpclett.1c01494.
原文链接
https://pubs.acs.org/doi/10.1021/acs.jpclett.1c01494
JCIM | TACTICS:一种可在蛋白上查找药物结合位点的机器学习方法
主要内容
基于结构的药物发现需要对药物结合位点在靶蛋白上的位置进行深入的探究。为此，约翰霍普金斯大学医学院于2021年6月7日在JCIM上发表了名为Finding Druggable Sites in Proteins Using TACTICS的研究成果，开发了一种名为TACTICS的机器学习算法，该算法在包含了多个蛋白构象的晶体结构数据库上进行了训练，将分子结构的集合（如分子动力学模拟数据）作为输入，并基于轨迹的构象来分析结合位点的位置。该算法主要通过构象的选取、残基的确定、结合口袋中的残基的标记来对药物靶点进行探究。此外也将该算法应用于了SARS-CoV-2主蛋白酶等的模拟分析，文章通过该方法概括了已知的小分子结合位点，并预测了以往在实验确定的结构中没有观察到的位点。
代码下载
TACTICS：https://github.com/Albert-Lau-Lab/tactics_protein_analysis
推荐理由
该文章提出了TACTICS算法，通过MD模拟分析发现了蛋白质中的药物靶点，并通过该方法确定了潜在的药物结合位点。此外，研究结果表明该算法对特殊类型的蛋白质靶点的确定也具有良好的效果。
参考文献
Daniel J. Evans, Remy A. Yovanno, Sanim Rahman, David W. Cao, Morgan Q. Beckett, Milan H. Patel, Afif F. Bandak, and Albert Y. Lau, Finding Druggable Sites in Proteins Using TACTICS, Journal of Chemical Information and Modeling, 2021, ASAP. DOI:10.1021/acs.jcim.1c00204.
原文链接
https://doi.org/10.1021/acs.jcim.1c00204
JCIM | 自由能预测的云计算平台XFEP：药物发现的新机遇和挑战
主要内容
自由能微扰(FEP)已广泛的应用于药物发现的相关研究中，用于候选药物与其生物靶点之间的结合亲和力的预测，但是，FEP应用程序存在一定的局限性。高成本、效率低、有限的可扩展性等都在一定程度上限制了FEP的应用。为此2021年6月4日晶泰科技公司在JCIM上发表了名为A Cloud Computing Platform for Scalable Relative and Absolute Binding Free Energy Predictions: New Opportunities and Challenges for Drug Discovery的研究成果，开发了XFEP，一个可扩展的云计算平台，用于各种药物发现场景中RBFE和ABFE的预测。该方法可通过使用优化的模拟协议进行相对和绝对的自由能预测。XFEP能够以更高效、可扩展和更实惠的方式进行大规模的FEP计算。通过将XFEP与人工智能技术进行结合可以对目标分子进行定向的生成和评估，也为FEP在药物发现阶段的应用提供了新机会，使其可以实现在更大的化学空间结构探索过程中的评估和比较。
推荐理由
XFEP为药物发现项目提供了一种高效实惠的大规模FEP计算的方式，与人工智能的紧密结合，将使XEFP更广泛地应用于药物发现研究，并加快药物发现过程。
参考文献
Zhixiong Lin, Junjie Zou, Shuai Liu, Chunwang Peng, Zhipeng Li, Xiao Wan, Dong Fang, Jian Yin, Gianpaolo Gobbo, Yongpan Chen, Jian Ma, Shuhao Wen, Peiyu Zhang, and Mingjun Yang, A Cloud Computing Platform for Scalable Relative and Absolute Binding Free Energy Predictions: New Opportunities and Challenges for Drug Discovery, Journal of Chemical Information and Modeling, 2021, ASAP. DOI:10.1021/acs.jcim.0c01329.
原文链接
https://doi.org/10.1021/acs.jcim.0c01329
EJMC | 计算机预测醛氧化酶在代谢方面的应用、挑战及展望
主要内容
醛氧化酶(AOX)在药物代谢中具有重要作用，是药物发现研究中的热点。基于计算机的药物设计及预测为其代谢机制及相关药物的设计提供了支持。2021年6月6日Rashidi课题组在EJMC上发表了名为A Comperihensive Review of in silico Approaches for the Prediction and Modulation of Aldehyde Oxidase-Mediated Drug Metabolism: The Current Features, Challenges and Future Perspectives的研究成果，该文章对目前关于AOX的最新计算研究进行了详细地综述，包含了对AOX分子结构、AOX介导反应、AOX基底、改变AOX介导代谢的方法、AOX抑制剂预测以及AOX相关结构活性关系(SAR)研究的全面回顾。
推荐理由
该文章凸显了计算在药物发现中的重要作用，该文章表明迫切需要用计算方法来预测AOX抑制剂和探索其抑制机制。此外，还需要建立AOX代谢研究的相关计算数据库，以促进预测模型的开发并增强基于机器学习模型开发的可能性。
参考文献
Somaieh Soltani, Somayeh Hallaj-Nezhadi, Mohammad Reza Rashidi, A Comperihensive Review of in silico Approaches for the Prediction and Modulation of Aldehyde Oxidase-Mediated Drug Metabolism: The Current Features, Challenges and Future Perspectives, European Journal of Medicinal Chemistry, DOI: 10.1016/j.ejmech.2021.113559.
原文链接
https://doi.org/10.1016/j.ejmech.2021.113559