Nature | 大牛是怎样从上亿化合物库中筛选到nM级化合物

先睹为快

靶点

AmpC和D4多巴胺受体

筛选化合物库

ZINC以及自定义分子枚举库

计算方法

ECFP4分子指纹,分子骨架,分子对接(Docking)

计算软件

分子相似度:https://github.com/docking-org/ChemInfTools

分子骨架:https://www.molinspiration.com/

分子对接:DOCK

单位与作者

Brian K. Shoichet, UCSF

课题组网站:http://bkslab.org

John J. Irwin, UCSF

课题组网站:http://irwinlab.compbio.ucsf.edu

Bryan L. Roth, UNC at Chapel Hill

课题组网站:http://pdspdb.unc.edu/rothlab

 

杂志

Nature

 

简介

Nature文章,今年2月份发表,是迄今为止规模最大的一次虚拟筛选,分子库数目达到了亿级别。两个蛋白靶点为AmpC和D4多巴胺受体,AmpC的抑制剂被优化到了77nM,而D4多巴胺受体抑制剂研究中发现了30多种亚微摩尔级别的抑制效果,最好的一个达到了pM级别。

化学空间的扩展

Bohacek及其同事提出,有超过10的63次方种类药分子。显而易见的是,潜在类药分子的数量要比实体药物库数量高许多个级别。扩大化学空间,作者的化学分子库来源于两个方面一个是ZINC,一个是分子枚举库。分子枚举库是为了克服化学可及性而创造出来的虚拟分子库。作者使用了130个化学反应以及来源于Enamine的70000个Buliding blocks来构建分子枚举库。

 

图1. 分子枚举库

图片来源Nature

 

分子对接

1.38亿个分子被用于对接,配体与受体大约产生了70万亿个复合物模拟结构,计算总计需要约43,563个核时。拿到对接后的打分数据,排名前列的分子通过拓扑聚类以及骨架分析来减少冗余。为了发现新的化学表型,与ChEMBL库中已知的D4 受体抑制剂进行了比较,ECFP4指纹相差在0.35以内的被排除。在所选择的589个分子中,成功合成了549个(93%)。在top 1,000 ranking clusters,通过视觉检查选择124个分子,通过对接分数也选择了444个。在功能实验中,几种排名较高的分子被证明为有效的。例如,ZINC621433143的IC50达到了2.3nM,ZINC465129598和ZINC270269326的IC50分别是24nM和17nM,而ZINC464771011的IC50达到了10nM。

 

图2. 测试分子对接靶向D4受体的549个分子

图片来源Nature

 

编者按

文章的思路是虚拟筛选的经典策略,不过重心放在了化学枚举库的构建以及后期的分子聚类分析之间,按照此文的思路,可以应用到日常的虚拟筛选工作流中,不过,如何构建一个独特的分子枚举库就是一个很有趣的事情了。

参考文献

Lyu, J., et al., Ultra-large library docking for discovering new chemotypes. Nature, 2019. 566(7743): p. 224

 

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